第一节  间质化疗

H.Müller R.Hilger指出：“抗癌细胞毒素药物有着非常陡峭的量效曲线：即剂量稍有上升，相应的细胞毒作用会有非常大的增长。这有两层含义：（1）目标器官因局部给药达到非常高的药物浓度可以提高杀灭肿瘤细胞的比例；（2）如果进入全身循环系统的药物少，将会减轻药物对分化生长快的正常细胞（如造血系统）的作用，从而降低毒副反应……”。

一、全身化疗的困惑

肿瘤组织是由正常细胞突变而来，二者之间缺乏根本性的代谢改变，化疗药物的作用具有非选择性，在作用于肿瘤组织的同时，对机体正常组织及重要器官也产生较大的毒性作用。目前，恶性肿瘤全身化疗困扰临床医生的最大问题是其全身性毒性反应，即抗癌药物在杀伤肿瘤细胞的同时对机体的重要脏器（如肝、肾等）或系统（如造血系统）产生类似的破坏作用，如胃肠道反应、骨髓抑制、脱发、神经毒性、心肌炎等，以致于很多患者由于机体发生明显毒副反应而难以忍受使化疗被迫中止或放弃治疗。大大降低了患者的康复水平和生存质量，限制了抗肿瘤药物的临床应用。目前临床应用的抗肿瘤药物大多为全身静脉给药，药物在肿瘤组织中的浓度随着给药剂量的加大而增高。抗肿瘤药物进入肿瘤组织后，与癌细胞接触要有足够长的时间和有效浓度，这是保证抗肿瘤药物发挥疗效的必备条件。根据化疗的基本原理，化疗的疗效与化疗药物的浓度和作用时间成正比关系。但是，由于抗肿瘤药物作用细胞的非选择性特点，药物在体内的浓度增高也加大了正常细胞的毒性反应。

肿瘤细胞耐药是全身化疗无效的一个重要原因，除肿瘤组织由于耐药克隆出现外，临床上化疗无效往往是肿瘤部位达不到有效药物浓度的假性耐药或获得性耐药所产生的。提高肿瘤部位的药物浓度，同时延长抗肿瘤药物与肿瘤细胞的接触时间，可以增加肿瘤组织对化疗药物的敏感性并克服其耐药性。Coldman等应用数学模型证明，加大化疗药物剂量，对改善获得性耐药是有效的。有资料表明，临床多数肿瘤细胞的获得性耐药常常只是敏感者所需药物浓度的2～6倍。G₀期细胞对许多化疗药物不敏感，如在较长时间维持肿瘤内有效药物浓度，可以增加处于药物不敏感期的肿瘤细胞对药物敏感的机会，“等待”肿瘤细胞进入此时期而将其杀灭。由于全身化疗的毒副作用较高反应较重，难以长时间维持肿瘤局部的较高药物浓度，加之耐药克隆的筛选使得肿瘤耐药现象较严重。Frei等通过实验证明，药物剂量增高5～10倍可以克服肿瘤细胞的抗药性。

为了改善这种状况，人们一直致力于提高药物在肿瘤中的局部浓度、降低全身性毒副反应的尝试和研究。动脉介入区域性化疗的应用，使得肿瘤组织获得高浓度的第一通路效应。即药物首先到达肿瘤部位发挥作用，但药物最终还是通过静脉回流加入体循环，也就是说高浓度药物只是在一过性通过肿瘤后便通过血流很快回到体循环，所谓高浓度只是瞬间，药物到达体循环后同样对机体的各系统或器官产生毒副作用。目前，对于无法切除的原发性肝癌多采用肝细胞癌动脉导管化疗栓塞（TACE）的方法。为了减少药物对肝脏的毒性作用和全身副反应，大多数临床医生会将化疗药物与碘化油混合后进行栓塞，碘化油即起到栓塞的作用，同时也能使化疗药起到缓释作用。也有人应用化疗药物缓释微球靶向性阻塞肿瘤的营养血管。但对于少供血或存在明显动静脉瘘的恶性肿瘤，则不能保证有足够的药物进入肿瘤并在肿瘤内长期停留，所以疗效不显著。也有的学者提出合成具有靶向作用的药，在药物进入人体后主要沉集于肿瘤细胞，从面达到肿瘤局部高药物浓度达到低毒高效的目的，其他有关靶向给药的研究尚处于实验性阶段。尽管人们在延长化疗药物停留时间及药物在肿瘤内高浓度沉集方面做了很多工作，但其最终效果尚不能令人完全满意。

二、间质化疗的概况

在提高化疗药物疗效的同时，控制化疗药物的毒性及减少肿瘤细胞的耐药性是肿瘤化疗发展方向之一。间质化疗（interstitial chemotherapy）是一种局部治疗方法，兴起于20世纪80年代，Firth等1984年首次用脂质体包被博来霉素，注入小鼠脑实质内，发现这种给药方法与局疗注射博来霉素相比，对周围脑实质的毒性低，且药物作用的时间延长。同年，日本的Hirano将5-Fu和聚乙二醇制成混合物，药物缓释时间为9天，动物实验表明这种混合物能够显著抑制肿瘤的生长。到90年代这一技术逐渐成熟，且在头颈部、皮肤等恶性肿瘤的治疗中取得了很好的临床效果。1991年，Brem首次把这种治疗方法称作“interstitial chemotherapy”，国内称作“间质化疗”就是将抗癌药物负载于可降解或不可降解的赋形剂制备成药物缓释系统，经不同方式植入肿瘤组织、瘤周组织的间质中或肿瘤切除后的瘤床，起到局部持久化疗同时降低全身毒副反应的类似靶点给药的治疗技术。研究表明，若将效果显著抗肿瘤药物植入实体瘤的局部或肿瘤病变所在的浆膜腔内，甚至是附近的正常组织内，随之而来的药物渗透扩散过程将使肿瘤局部区域长时间地处于远高于全身血循环的药物浓度水平，从而有效地杀灭癌细胞及控制局部病灶。而全身正常组织的非治疗性药量负荷很低，几乎不出现或仅有极轻微的不良反应。此方式无疑对今后肿瘤的治疗有着关键性的影响。以往采用的瘤体内注射抗肿瘤药物油性溶液为基质的黏性液体的方法，可以看作是间质化疗的雏形，由于大多数肿瘤药物的溶解性较差所以溶液量较大，但由于大量溶液增加了瘤体的压力，使药物容易向肿瘤外扩展，促使药物快速进入血液循环，增加了全身毒性，而且也容易引起肿瘤周围正常组织的损伤。由于这些方法并未能使药物达到持续稳定向周围组织内释放，药物作用维持时间短、浓度不稳定、需经常反复注射可操作性差，所以这种方法并未能收到良好的临床效果。

理想的间质化疗应具备药物控释体积较小，被植入（注入）到肿瘤部位不引起肿瘤内明显的压力改变，可在较长时间内以一定的速率持续地释放，在植入部位形成高药物浓度治疗肿瘤组织的作用，也可在周围组织中长期维持有效浓度，抑制浸润转移的微小癌细胞，且可以通过淋巴引流至病灶周围的淋巴结中起到良好的预防淋巴道转移的作用，全身血液循环的药物浓度极低，分布到敏感正常组织（如骨髓血细胞、消化道上皮细胞、生殖细胞等）的药物含量则更少从而毒性作用明显降低。从而起到局部持久化疗的目的，降低了毒副反应，起到了类似靶点给药的目的，具有更好的克服耐药的机会。随着赋形材料的开发和应用及植入（注入）式药物缓释系统的完善，植入（注入）式药物缓释系统局部间质化疗逐步成熟并应用于临床。

目前，间质化疗已被广泛应用于治疗脑胶质瘤、头颈部恶性肿瘤、皮肤鳞癌、基底细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌等实体性肿瘤，并取得了良好的疗效。

三、间质化疗载体种类及其制剂

间质化疗的载体一般有两种，即天然高分子材料和人工合成高分子材料。天然高分子材料包括白蛋白、明胶、壳聚糖（Chitosan）及其衍生物等等，人工合成高分子材料应用较多的有聚乳酸（Polylactic acid）、聚乳酸-乙醇酸共聚物（Polylactic-co-glycolic acid，PLAGA）、聚酐多聚体（Polyanhydride-based polymer）、双丙烷癸二酸（Bis（p-carboxyphenoxy）propane sebacic acid （CPP：SA））、葡聚糖（也即右旋糖酐，Dextran）、骨水泥系统、活性炭、生物陶瓷系统等等。白蛋白、明胶等虽然可以作为间质化疗的载体，但这类材料纯化困难，批间重复性差，临床应用受到限制。壳聚糖因为具有很好的生物相容性、极高的膜亲和性、无毒性等优点，越来越受到人们的重视，壳聚糖能够提高溶解度低的药物的溶解度。加拿大Laval公司开发研制了一种壳聚糖为载体的给药系统，在常温下为液态，在体温下呈固态，其在体内降解无需催化剂。聚乳酸及聚乳酸-乙醇酸共聚物具有无毒、可控性生物降解、原材料易得、生物相容性好等优点，聚乳酸-乙醇酸共聚物被治成多聚微球系统而被国内外广泛应用于临床载药起到控缓释的效果。

此外，间质化疗的载体又可分为可降解性或不可降解性，前者如骨水泥系统、生物陶瓷系统及活性炭等，主要属不可降解性材料，药物可经合理配比直接添加到骨水泥中而成为骨水泥系统。将药物以粉剂形式加入陶瓷中心的孔洞或以浸泡、冻干方式吸附在陶瓷的微孔中而成为生物陶瓷系统。不可降解性缓释系统主要应用于骨肿瘤切除后须行关节置换或骨缺损人工材料修复者，药物释放缓慢而持久。不可降解缓释系统的适用范围较窄，临床中广泛应用的是由可吸收载体制成的各种液性或固体的间质化疗剂型。

间质化疗剂型分半流动性胶状物和固体两种，前者可注射入组织间质中，后者则可经手术切开埋植或经由穿刺针针道（将缓释药物制备成固体棒状，直径与穿刺针头相等）推入组织中或由带内芯的穿刺针直接行“固体注射”法注入组织中，即将固体缓释药物制备成直径同穿刺针头内芯直径相等的棒状体，在穿刺针的引导下由内芯植入组织中。

四、间质化疗的优势

1、给药部位形成长时间（一般可长达2～15天）稳定的药物浓度，既可以使处于药物敏感期的肿瘤细胞增加对药物接触时间，也可保证更多的肿瘤细胞在敏感期能接受到药物的治疗，明显降性由于低药物；

2、局部用药量明显小于静脉，且药物缓慢释放经淋巴道入血量较少，因此血药浓度明显低于静脉化疗，全身副反应率明显降低，病人的治疗耐受性好，安全性高；

3、控制局部病灶并可经淋巴管道和淋巴结转移途径上的微小转移灶；

4、手术后同时应用间质化疗可杀灭炎细胞和血小板，减少某些生长因子的释放，阻断其对肿瘤细胞增殖的刺激作用，减少残存小癌灶的形成；

5、在切除肿瘤的同时，机体的肿瘤负荷最小，肿瘤细胞增殖速度相应增加，对化疗的敏感性最高，及时杀灭苏醒的G₀期细胞。

五、间质化疗的劣势

1、大部分间质化疗要求经微创介入或外科手术中将药物植入（注入）组织中，属有创治疗；

2、经微创介入手段将间质化疗药物植入（注入）组织内为目前最为实用的方法，间质化疗药物在病灶内分布点要均匀，因此对穿刺技术有一定要求；

3、肿瘤属全身性疾病，而间质化疗属局部治疗，因此多数情况下还应配合其它全身治疗手段进行联合治疗；

4、间质化疗药物一般2～15天在组织内释放完毕，如果要维持药物浓度，需反复进行穿刺给药，临床可操作性差、病人耐受性差，故在临床实践中多需配合其它治疗方法；

5、由于真性耐药肿瘤细胞的存在，所以尽管间质化疗可以提高局部药物浓度及较长药物作用时间，但同样无法控制真性耐药肿瘤细胞的进一步增殖；

6、间质化疗作为化疗药应用的新方式，由于其局部药物浓度高、持续时间长、周围血循环中药物浓度低，所以大多数情况下它可以取得比常规静脉化疗更好的局部治疗效果，但应指出的间质化疗仅时给药方式的改变，不可能产生超出化疗药物本身的效果，并且有此化疗需经代谢后才能发生功效，因此并非所有的化疗药均能制备成间质化疗的剂型应用。

六、间质化疗的临床应用

（一）常规化疗的补充与替代

   化疗疗效主要取决于肿瘤部位药物浓度与作用时间的乘积。常规化疗采用静脉滴注全身给药，血药浓度较高而病灶区药物浓度较低（有资料表明，肿瘤组织间质内的药物浓度仅为血药浓度的40～70％）；肝肾代谢导致有效血药浓度维持时间非常短；化疗方案多采用周期给药法，间歇期进入增殖的肿瘤细胞不能被化疗药物所抑制；化疗药穿透进入3维空间实体肿瘤内的药物要比进入培养液中的单层细胞慢5至10倍，高分量的化疗药受高肿瘤细胞密度的影响而转运迟缓，离供血血管越远的肿瘤细胞间质内的药物浓度远比血管周围的药物浓度低的多，进而肿瘤控制受到限制。除小细胞肺癌、绒癌、部分血液系统恶性肿瘤等对化疗高度敏感的肿瘤外，大多数实体性肿瘤对化疗的敏感性较差，特别是直径超过1.5cm的实体性肿瘤效果更差，主要原因有肿瘤供血不丰富药物扩散受细胞层数的影响大、间质内化疗药物浓度低、常规化疗的肿瘤间质内化疗药物浓度维持时间短、处于不同细胞周期的肿瘤细胞对药物的敏感性差异较大、处于静止期的肿瘤干细胞不能被全部杀伤。

间质化疗可以有效弥补静脉化疗的部分缺陷，由于间质化疗药物缓慢在植入（注入）的细胞间质内溶解并向周围扩散，一定范围组织内的化疗药物长期维持在极高的有效治疗浓度，使增殖期的肿瘤细胞都能在敏感时相受到有效治疗浓度的化疗药物的作用，并且随着部分增殖期肿瘤细胞的杀伤与凋亡，静止期肿瘤干细胞的复苏使得其对化疗药物的再度感敏性增加，这样肿瘤干细胞的杀伤的比例增加。

因此，将常规化疗与间质化疗合理的联合应用于大多数实体性肿瘤即能提高肿瘤的局部控制率且能降低并发症发生率。对于转移率低且对化疗敏感的部分恶性肿瘤，单独应用间质化疗药物进行肿瘤局部植入（注入）即可取得良好的控制率，且无明显的全身副反应，在临床中可以用以替代全身化疗。

（二）放疗增敏

对于肿瘤放射敏感性的认识和放射增敏剂的研究已有五十年历史，近年来肿瘤分子生物学研究的发展影响和带动了肿瘤放射增敏剂的研究，使放射增敏剂所包含的内容得到扩展。放射增敏剂的概念从传统的乏氧细胞增敏剂扩展为一个涵盖多个方面的复杂的领域：细胞的微环境、血管生成因子、放射诱导的跨膜信息传递过程、DNA损伤、细胞周期调控、凋亡和分化等，涉及所有能够影响放射敏感性的一切化学和生物学领域。放射增敏剂（Radiosensitive）也随之被“辐射的化学修饰剂”（Chemical modifiers of radiation）所取代。在1998年的第十届肿瘤治疗化学修饰剂国际会议上，Norman Coleman将增敏剂分为8个类别：乏氧细胞放射修饰剂（乏氧细胞增敏剂、生物还原剂）；非乏氧细胞放射修饰剂（卤化嘧啶、硼中子俘获治疗、多聚酶抑制剂、信息传递修饰剂）；化疗药物（顺铂、拓扑酶抑制剂、紫杉醇类药物、嘧啶合成酶抑制剂）；生物治疗（抗体、激素、抗炎因子、炎性分子、细胞因子、生长因子、凋亡和分化）；氧（氧、烟酸、血流调节剂）；血管生成调节剂；基因治疗（放射诱导的基因治疗、乏氧诱导的基因治疗）；其他（生物螯合物）。

如前所述部分化疗药物本身具有放射增敏作用，化疗药物的增敏不是化疗作用与放疗作用简单的累加，而是在药物作用下，肿瘤组织对放疗的敏感性提高了数倍乃至数十倍，最终使协同疗效获得了极大的提高。但是，放射治疗主要是对瘤区的靶点进行治疗，并且治疗周期较长，如静脉给予具有放射增敏作用的化疗药则难以在放疗靶区局部得到长时间的应用浓度，而且长时间的反复大量给药又会产生严重的毒副反应。因此，将具有放射增敏性的化疗药物制备成植入（注入）式间质化疗缓释系统局部应用则可使这一问题得以解决，并且可以使局部化疗药物达到长时间的有效治疗浓度。

Lapidus研究了紫杉醇间质化疗和放疗结合，治疗前列腺癌，发现间质化疗能提高放疗的效果，具有放射增敏性。Ning S等应用缓释顺铂肾上腺素注射凝胶联合外放疗观察SCCⅡ鳞癌小鼠模型局部肿瘤控制情况，结果显示使用顺铂缓释给药系统进行瘤内注射给药是一个提高瘤内药物浓度，减少全身毒性作用同时提高放疗疗效的有效而安全的方法。

顺铂本身是细胞毒药物，能直接杀伤肿瘤细胞，在释放氯后可使DNA横向连结，抑制细胞的修复；离体和体内研究显示，顺铂有放射增敏作用；不加重正常组织的放射性损伤；顺铂与放疗合用时，两者的毒性和不良反应不叠加，不显著增加X线引起的致突变作用，正是基于以上原因将临床常选用顺铂作为放射增敏剂进行应用。安徽中人药业公司将顺铂制备成植入式缓释系统植入剂，用于瘤区局部应用，既降低了化疗药物本身的全身毒性，又获得了理想的局部增敏效应，此药正在临床试验阶段。

（三）组织间插植放疗的补充

随着适合于永久性组织间插植放疗的放射性粒子的研制成功，组织间插植放疗得以广泛开展。放射性粒子治疗机制是放射治疗，与外放疗一样M及G2期肿瘤细胞对放射线最为敏感、S期敏感性最差；由于目前应用的组织间永久植入性放射性粒子的有效治疗范围多局限于粒子周围5～15mm，对于周围潜在肿瘤浸润、淋巴道转移在治疗时可能会存在治疗盲区；目前广泛使用的组织间永久植入性放射性粒子为¹²⁵I，由于它本身具有半衰期长，植入初期剂量率较低的特点，存在治疗初始阶段剂量不足，特别是增殖周期较短的肿瘤存在控制欠佳的问题；穿刺治疗仍有潜在的肿瘤种植转移的可能性，以上这些都是组织间插植放射治疗本身的缺陷，如何有效弥补这些缺陷，更好的发挥组织间插植放疗的优势成为了一个重要的课题。

国内外不同学者进行了一些探索，有的学者在进行组织间插植放疗初期配合低剂量的外放疗以减少插植放疗初始剂量不足的问题，有的学者配合全身化疗进行治疗，有的学者建议配合热疗弥补S期肿瘤对放疗不敏感的问题。国内部分学者曾就组织间插植放疗配合中人氟安（安徽中人药业公司生产的植入式缓释5-Fu粒子）进行多种肿瘤的插植治疗，取得了较好的治疗结果：肿瘤的早期控制效果、短期局域性淋巴结预防转移均明显优于单纯插植放疗组，且未出现全身化疗毒副反应。

组织间插植放疗配合间质化疗具有以下几个优点：第一、间质化疗在植入（注入）的一定区域内扩散，使一个较大范围内的细胞都能相对持久的接触到高浓度化疗药，弥补间质放疗初始剂量不足的缺点；第二、间质化疗既能起到局部长效、高浓度冲击治疗肿瘤组织的作用，也可在周围组织中长期维持有效浓度，抑制浸润转移的微小癌细胞，且可以通过淋巴引流至病灶周围的淋巴结中起到良好的预防淋巴道转移的作用；第三、选择合适的间质化疗药物可以弥补间质放疗对细胞周期选择性的缺陷，提高肿瘤控制率；第四、在穿刺针道上植入（注入）间质化疗药物能降低针道种植的可能性；第五、如前所述部分化疗药尚有放疗增敏的作用，可以明显提高间质放疗的治疗效果；第六、间质化疗虽然在局部形成极高药物浓度，但其进入全身血液循环的量和速度是极小的，因此其产生全身副反应的比率和程度明显低于相同剂量的全身化疗；第七、穿刺植入放射性粒子的同时也可以植入（注入）间质化疗制剂，不必额外增加手术的过程且可以取得放化疗两种效果。

（四）瘤床植入预防肿瘤复发

对于无法完整切除的恶性肿瘤或疑有肿瘤细胞局部残留者，在术后瘤床中植入间质化疗药物，对预防肿瘤术后复发有重要意义。Brem等将卡莫司汀制备成固体缓释系统植入颅内胶质瘤术后的瘤床，取得满意疗效。许多肿瘤特别是颅内的肿瘤及皮肤癌复发多位于原发灶，且大多数化疗药物难以通过血脑屏障，因此瘤床埋植固体缓释系统很有价值。国内外有许多学者应用医用活性炭吸附化疗药进行盆腹腔肿瘤术中盆腹腔涂撒预防手术种植转移的报道，活性炭的吸附起到了化疗药物长期的缓释作用，其预防效果明显优于相同化疗药物的术中及术后盆腹腔灌注化疗的效果。国内多家医院开展了多种恶性肿瘤的无法完整切除时或疑有肿瘤细胞局部残留区的术中植入（放置）中人氟安的治疗，并已有许多文献对其疗效进行了报道。

应当指出的是，根据肿瘤细胞增殖动力学及生长特点，虽然间质化疗局部药物浓度较静脉给药提高很多，但同样存在联合给药效果好于单一药物的，因此，根据肿瘤的性质进生合理选择联合药物缓释系统或不同药物缓释系统可能会获得更理想的疗效。

（五）作为热疗的增敏手段

热疗（Hyperthermia）不仅能够破坏肿瘤细胞，促进其凋亡，还与放疗和化疗具有协同作用。热疗对化疗的增效机制一般认为是：加温破坏了细胞的稳定性，使膜的通透性增加，有利于化学药物的渗透和吸收；温度的升高不仅使药物的摄取和药物反应速度加快，还可以减少断裂DNA的修复。但并非热对所有的化疗药物都有增效作用，按其增效的强弱大致可分类如下：1、有显著增效作用，最具代表性的是丝裂霉素；2、有增效作用，主要有顺铂、博来霉素等；3、无增效作用，有多柔比星等。

加温对很多抗癌药都有增敏作用，热化疗在肿瘤综合治疗中颇具潜力，临床上常用的热化疗方法有以下几种：1、全身加温配合全身化疗，多用于晚期多发、转移性肿瘤；2、局部加热配合全身化疗，同时还可加局部放疗，这是最常用的热化疗方式，用于局部进展期肿瘤；3、区域性加热配合腔内灌注化疗，多用于膀膀癌和胸腹腔转移癌的治疗；4、局部加热配合瘤体内注射化疗，由于深部脏器加热实现起来有一定的困难，因此，目前本方法主要用于表浅大肿瘤和深部软组织肉瘤等的治疗。

第二节  植入性缓释化学粒子

国外研制成了多种可供临床使用的间质化疗剂型，如卡氮介缓释薄片应用于恶性脑胶质瘤术中植入剂、Vp-16多聚缓释体（植入用缓释依托泊苷）应用于脑胶质瘤术中植入、顺铂/肾上腺素注射凝胶应用于多种恶性肿瘤的局部注射的间质化疗、包被化疗药的质脂体制剂肿瘤局部注射也可起到较好的间质化疗作用、活性碳吸附化疗药（如丝裂霉素等）应用于盆腹腔手术结束时盆腹腔撒布预防或控制微小转移等等。此外，美国Macromed公司正在研制紫杉醇注射用凝胶目前正在进行II期临床、法国Ethypharm公司正在研制5-Fu微球植入治疗脑胶质瘤。

国内也进行间质化疗剂型的研制，目前可供临床使用的国产间质化疗剂为2003年5月获得SFDA批准在中国上市的中人氟安（植入用缓释氟尿嘧啶），它是安徽中人药业公司采用生物组织相容性良好的高分子聚合物将5-氟尿嘧啶（5-Fu）经特殊工艺进行包裹的一种新型固体缓释植入剂。此外，中人药业公司还成功研制了顺铂、多柔比星、丝裂霉素等等的缓释粒子，正在进行临床实验研究。由于中人氟安效果确切，并且能弥补组织间插植放疗的缺陷，因此，临床中常与¹²⁵I进行联合植入，对其基本特点及应用进行简要介绍。

性状及包装：中人氟安缓释植入剂为白色或类白色圆柱形颗粒，长为4mm，直径0.8mm，装在不锈钢毛细管中，每支毛细管内装约含有20mg 5-Fu。

控释机制：中人氟安采用生物组织相容性良好的高分子聚合物将5-氟尿嘧啶（5-Fu）经特殊工艺进行包裹。植人体内后体液逐层渗入药粒微囊，溶解膜内药物，在膜内形成高浓度，在浓度梯度的作用下向膜外扩散（即渗透-扩散机制）。同时，微囊之间的药物可在骨架的控制下产生突释作用，释药时间的长短由膜层数控制，形成较稳定的释放速度（恒速）。骨架控制释放药物形成开始时有一冲击浓度为突释。随时间延长，释放量逐渐减少。在24、120与360h的释放量分别为标示量的15%~35%、40%~60%与75%以上。其局部治疗强度是常规静脉给药的20～30倍，且能有效维持与癌细胞作用360～720小时，因此肿瘤部位一次性植入中人氟安产生的C×T约为静滴的20～500倍。

药理作用：恶性肿瘤的化疗作用在一定程度上取决于局部的药物浓度和作用时间的乘积（C×T），并与病灶的大小及局部的药量负荷紧密关联。5 -Fu在组织中合成代谢转化为有活性产物，主要为氟尿嘧啶核苷三磷酸（FUTP）、氟脲嘧啶脱氧核苷三磷酸（FdUTP），FdUTP通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成起到抗肿瘤活性，FUFP还能掺入RNA，通过阻止尿嘧啶和乳清酸掺入RNA而达到抑制RNA的合成，起到抗肿瘤作用，所以肿瘤组织中5-Fu浓度高有利于肿瘤细胞内合成代谢的活性产物FUFP和FdUTP增加，从而提高抗肿瘤活性。5 -Fu是细胞周期特异性药，主要作用于S期，其抗肿瘤作用呈时间依赖性，作用时间越长效果越好；中人氟安在肿瘤部位长时间释放5-Fu有利于提高处于药物敏感期的肿瘤细胞增加对药物敏感的机会，也可以“等待”肿瘤细胞进入敏感期而将其杀灭。5-Fu T_1/2为10～20分钟，作用时间较短，缓释制剂长时间持续释放5-Fu可提高抗肿瘤活性。此外，肿瘤部位的5-Fu浓度高还有利于克服肿瘤部位达不到有效药物浓度而产生假性耐药。由于局部植药后，全身正常组织药量负荷明显减少，从而最大限度地发挥了化疗药物的局部抗肿瘤作用，将其毒性作用控制在最小范围内，增加了肿瘤局部化疗的治疗比。

药代动力学：5-Fu在体内代谢有两种形成，即（1）肝脏中的分解代谢、（2）组织中为合成代谢。5-Fu静脉注射后，大约有85％的药物在肝脏中经二氢嘧啶脱氢酶（DPD）作用分解代谢为没有活性的产物；另外，大约15％氟尿嘧啶在组织中合成代谢转化为有活性产物，主要为氟尿嘧啶核苷三磷酸（FUTP）、氟脲嘧啶脱氧核苷三磷酸（FdUTP），所以肿瘤组织中5-Fu浓度高有利于肿瘤细胞内合成代谢的活性产物FUFP和FdUTP增加，从而提高抗肿瘤活性。中人氟安的缓释作用能使植药区域的肿瘤组织及其周围环境出现高药物浓度，并能维持较长时间（15d以上），在肿瘤部位的5-Fu浓度中人氟安远高于普通5-Fu注射液，相应地肿瘤细胞内合成代谢的FUFP和FdUTP也相应增加，所以局部抗肿瘤活性中人氟安远高于普通5-Fu静脉化疗，此外，中人氟安的缓释剂释放出的5-Fu有极少量可经血液进入全身正常组织，但由于进入血液的药物大部分经肝脏分解代谢，所以全身正常组织药量负荷明显减少，副作用发生率及反应程度明显下降。

治疗区域：中人氟安植入到病灶后，植入部位的体液逐层渗入药粒微囊，溶解膜内药物，在膜内形成高浓度，在浓度梯度的作用下向膜外扩散（即渗透-扩散机制）。在植入点周围的一定区域内可形成浓度梯度性的类球状药物治疗区，药物分布各向差异性较小。在肌肉、胃部及肝脏等血供丰富的组织中，中人氟安的有效作用半径可达6～8cm。提示临床手术或经皮穿刺时可避开血管和神经，有较大的安全给药空间。在乳腺癌等血供较少的脂肪组织中植药时，中人氟安的计划治疗半径宜控制在3cm以内。

化学药物治疗肿瘤的疗效主要取决于肿瘤部位的药物浓度以及维持有效浓度的时间。（AUC=C×T）5-Fu的有效血药浓度为0.1～1μg/ml，且药典载明作用时间越长，疗效越好而毒副作用相应减轻。常规静滴500mg/m²，d₁～d₅时病人的AUC约44h·μg/ml（n=21）其肿瘤部位组织中药物浓度静滴时低于血药浓度，滴完后作用时间又长于血药浓度。表对比了氟尿嘧啶注射液与中人氟安不同给药途径的AUC的差异，可以看出中人氟安植入后多数情况下植入点药物浓度最高，距离越远浓度越低。按距植入点2cm处药物浓度计算，犬AUC植/AUC静约为195～527倍，人乳腺AUC植/AUC静约在40倍左右。对实体瘤而言，中人氟安一次性植入在肿瘤部位产生的药物浓度及持续时间约相当于几十次～几百次静脉给药。由于其主要是局部给药血药浓度低，因此全身性副反应率极低。

表 氟尿嘧啶注射液与中人氟安不同给药途径的AUC（C×T）比较    h·μg  /g   h·μg  /ml

氟尿嘧啶注射液	AUC静	中人氟安	距植入点 距离cm	AUC植	AUC植/AUC静
犬静脉推注 20mg/kg（n=14）	22.85 h·μg/ml	犬肌内植入 100mg （n=15）	0	42040	1840
			1	14963	655
			2	4678	205
			3	3616	158
			4	3163	138
			5	3855	168
			6	3406	149
		犬肝内植入 100mg （n=3）	0	29970	1311
			1	19380	848
			2	12042	527
			3	6972	305
			4	2550	112
			5	1362	59
人静脉滴注 （2h滴完） 500mg/m2 d1～d5  （n=21）	43.93 h·μg/ml	人乳腺癌瘤周手术前植入 500～800mg 分6～8点植入 每点约100mg （n=14）	0	24708	562
			1	3100	70
			2	1944	44
			3	345	7.9
			4	203	4.6
			5	20.1	0.46
			6	0	0

中人氟安病灶植入与其它给药方式疗效机理比较

应用范围：主要应用于对5-Fu敏感的恶性肿瘤局部治疗，如胃癌、食管癌、大肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等的原发灶、转移灶及淋巴结引流区的转移预防与治疗。多数情况下配合手术、外放疗、组织间插植入放疗、全身化疗及各种消融术进行辅助性治疗。应当指出的，尽管中人氟安可以在植入区域产生极高的药物浓度，但由于不同种瘤对5-Fu敏感性不同，因此，对于5-Fu敏感性较差的肿瘤应配合其它治疗或选择其它治疗手段。